Setelah serangan Israel, Pemimpin Tertinggi Iran Ayatullah Ali Khamenei menyatakan bahwa Israel harus bersiap-siap untuk menerima hukuman berat. Menteri Luar Negeri Iran menyebut serangan Israel sebagai deklarasi perang. Dalam beberapa jam, Iran merespons dengan meluncurkan rudal balistik ke puluhan target, pusat militer, dan pangkalan udara di Israel dalam operasi yang mereka sebut True Promise III. IDF melaporkan sekitar 100 rudal diluncurkan ke arah Israel dan sebagian besar berhasil dicegat oleh sistem pertahanan udara Iron Dome. Eskalasi konflik masih terjadi hingga saat ini.
Pada hari Kamis, sebuah rudal Iran dilaporkan menghantam langsung Rumah Sakit Soroka di Beersheba, Israel selatan, dan melukai sedikitnya 32 orang menurut layanan darurat Israel, Magen David Adom. Iran mengklaim bahwa target mereka adalah pusat komando dan kamp intelijen IDF yang berdekatan dengan rumah sakit tersebut, namun Wakil Menteri Luar Negeri Israel menuduh Iran sengaja menargetkan rumah sakit. Di hari yang sama, Israel melaporkan melakukan serangan terhadap reaktor nuklir di Arak, Iran barat laut, yang sedang tidak aktif. IDF menyatakan bahwa reaktor tersebut dirancang untuk memproduksi plutonium dalam jumlah yang tinggi dan serangan itu bertujuan untuk mencegah reaktor tersebut diaktifkan kembali.
Israel membenarkan serangan-serangannya dengan alasan bahwa Iran hampir mencapai titik tanpa jalan kembali dalam pengembangan program nuklirnya. Dalam serangan awal, Israel melaporkan berhasil menewaskan beberapa elite militer Iran termasuk Komandan Korps Garda Revolusi Islam dan sejumlah ilmuwan nuklir. Iran mengklaim bahwa selain militer mereka, warga sipil termasuk anak-anak turut menjadi korban tewas. Militer Israel juga mengumumkan telah menguasai sepenuhnya langit Teheran dan berhasil menghancurkan sepertiga peluncur rudal milik Iran.
